М рецепторы. М-холинорецепторы. Средства, влияющие на холинергические синапсы

(М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, АТРОПИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ИЛИ М-ХОЛИНОЛИТИКИ, ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ АТРОПИНА - это средства, блокирующие М-холинорецепторы. Типичным и наиболее хорошо изученным представителем данной группы является АТРОПИН - отсюда и группа носит название атропиноподобные средства. М-холиноблокаторы блокируют периферические Мхолинорецепторы, находящиеся на мембране эффекторных клеток у окончаний постганглионарных холинергических волокон, то есть блокируют ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ, холинергическую иннервацию. Блокируя преимущественно мускариновые эффекты ацетилхолина, действие атропина на вегетативные ганглии и на нервно-мышечные синапсы не распространяется.

Большинство атропиноподобных средств блокирует М-холинорецепторы в ЦНС.

М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является АТРОПИН (Atropini sulfas; таблетки 0, 0005; ампулы 0, 1% - 1 мл; 1% глазная мазь).

АТРОПИН - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. Атропин и близкие ему алкалоиды содержатся в ряде растений:

Красавке (Atropa belladonna);

Белене (Hyoscyamus niger);

Дурмане (Datura stramonium).

Атропин в настоящее время получен синтетически, то есть химическим путем. Название Atropa Belladonna парадоксально, поскольку термин "Atropos" означает "три судьбы, ведущие к бесславному окончанию жизни", а "Belladonna" - "очаровательная женщина" (donna - женщина, Bella - женское имя в романских языках). Данный термин обусловлен тем, что экстракт из этого растения, закапываемый красавицами Венецианского двора в глаза, придавал им "сияние" - расширял зрачки.

Механизм действия атропина и других средств данной группы заключается в том, что, блокируя М-холинорецепторы, конкурируя с ацетилхолином, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора.

На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина препараты не действуют. Ацетилхолин выделяется, но с рецепторами не взаимодействует, так как атропин имеет большее сродство (аффинитет) к рецептору. Атропин, как и все М-холиноблокаторы, уменьшает или устраняет эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих М-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, АХЭ средств, М-холиномиметиков). В частности, атропин снижает эффекты раздражения n. vagus. Антагонизм между ацетилхолином и атропином носит конкурентный характер, поэтому при повышении концентрации ацетилхолина действие атропина в точке приложения мускарина устраняется.

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА

1. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства. Блокируя М-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатических нервов на гладкомышечные органы. Снижается тонус мышц ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочеточников, мочевого пузыря.

2. Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Разберем эффекты влияния атропина на глаз:

а) при введении атропина, особенно при его местном применении, вследствии блока М-холинорецепторов круговой мышцы радужки, отмечается расширение зрачка - мидриаз. Мидриаз усиливается также в результате сохранения симпатической иннервации m. dilatator pupillae. Поэтому атропин на глаз в этом плане действует долго - до 7 дней;

б) под влиянием атропина утрачивает тонус цилиарная мышца, она уплощается, что сопровождается натяжением цинновой связки, поддерживающей хрусталик. В результате хрусталик также уплощается, а фокусное расстояние такой линзы удлиняется. Хрусталик устанавливает зрение на дальнюю точку видения, поэтому близлежащие предметы больным четко не воспринимаются. Поскольку сфинктер находится в состоянии паралича, он не способен суживать зрачок при рассматривании близлежащих предметов и при ярком свете возникает фотофобия (светобоязнь). Это состояние получило название ПАРАЛИЧА АККОМОДАЦИИ или ЦИКЛОПЛЕГИИ. Таким образом, атропин является и МИДРИАТИКОМ и ЦИКЛОПЛЕГИКОМ. Местное применение 1% раствора атропина вызывает максимальный мидриатический эффект в течение 30-40 минут, а полное восстановление функции происходит в среднем через 3-4 дня (иногда до 7-10 дней). Паралич аккомодации наступает через 1-3 часа и длится до 8-12 дней (примерно 7 дней);

в) расслабление цилиарной мышцы и смещение хрусталика в переднюю камеру глаза сопровождается нарушением оттока внутриглазной жидкости из передней камеры. В связи с этим атропин или не изменяет внутриглазного давления у здоровых лиц, или же у лиц с неглубокой передней камерой и у больных узкоугольной глаукомой оно может даже повыситься, то есть привести к обострению приступа глаукомы.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

1) В офтальмологии атропин используют как мидриатик для того, чтобы вызвать циклоплегию (паралич аккомодации). Мидриаз необходим при исследовании глазного дна и при лечении больных с иритами, иридоциклитами и кератитами. В последнем случае атропин используют как средство иммобилизации, способствующее функциональному покою глаза.

2) Для определения истинной преломляющей способности хрусталика при подборе очков.

3) Атропин является средством выбора, если необходимо получить максимальную циклоплегию (паралич аккомодации), например, при коррекции аккомодационного косоглазия.

3. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ. Атропин снижает тонус и двигательную активность (перистальтику) всех отделов ЖКТ. Атропин уменьшает также перистальтику мочеточников и дна мочевого пузыря. Кроме того, атропин расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол. В отношении желчевыводящих путей спазмолитическое действие атропина слабое. Следует подчеркнуть, что спазмолитическое действие атропина особенно выражено на фоне предшествующего спазма. Таким образом, атропин обладает спазмолитическим эффектом, то есть атропин выступает в этом случае как СПАЗМОЛИТИК. И только в этом смысле атропин может выступать как "обезболивающее" средство.

4. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ. Атропин резко ослабляет секрецию всех желез внешней секреции, за исключением молочных. При этом атропин блокирует секрецию жидкой водянистой слюны, вызываемую стимуляцией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, возникает сухость во рту. Снижается слезоотделение. Атропин снижает объем и общую кислотность желудочного сока. При этом угнетение, ослабление секреции указанных желез может быть вплоть до полного их выключения. Атропин снижает секретарную функцию желез в полостях носа, рта, глотки и бронхах. Секрет бронхиальных желез становится вязким. Атропин даже в малых дозах ингибирует секрецию ПОТОВЫХ ЖЕЛЕЗ.

5. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ. Атропин, выводя сердце из под контроля n. vagus, вызывает ТАХИКАРДИЮ, то есть повышает частоту сердечных сокращений. Кроме того, атропин способствует облегчению проведения импульса в проводящей системе сердца, в частности в AV-узле и по предсердно-желудочковому пучку в целом. Эти эффекты мало выражены у лиц пожилого возраста, так как в терапевтических дозах атропин не оказывает существенного действия на периферические кровеносные сосуды, у них снижен тонус n. vagus. На кровеносные сосуды в терапевтических дозах атропин существенного действия не оказывает.

6. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЦНС. В терапевтических дозах атропин не оказывает влияния на ЦНС. В токсических же дозах атропин резко возбуждает нейроны коры головного мозга, вызывая двигательное и речевое возбуждение, доходящее до мании, делирия и галлюцинации. Возникает, так называемый, "атропиновый психоз", ведущий далее к снижению функций и развитию комы. Ему свойственны также стимулирующее влияние на центр дыхания, но при повышении дозы может возникнуть угнетение дыхания.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА (кроме офтальмологических)

1) Как средство скорой помощи при:

а) кишечных

б) почечных

в) печеночных коликах.

2) При спазмах бронхов (см. адреномиметики).

3) В комплексной терапии больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (уменьшает тонус и секрецию желез). Используется только в комплексе терапевтических мероприятий, так как секрецию снижает лишь в больших дозах.

4) Как средство пренедикации в анестезиологической практике атропин используется широко перед операцией. Как средство медикаментозной подготовки больного к операции атропин используют потому, что он обладает способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез.

Как известно, многие средства для наркоза (эфир в частности) являются сильными раздражителями слизистых. Кроме того, блокируя М-холинорецепторы сердца (так называемое ваголитическое действие), атропин предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, в том числе возможность его рефлекторной остановки.

Применяя атропин и снижая секрецию указанных желез, профилактируют развитие воспалительных послеоперационных осложнений в легких. Отсюда понятно значение факта, которому придают врачи-реаниматологи, когда говорят о полноценной возможности "раздышать" больного.

5) Атропин используется в кардиологии. М-холиноблокирующее действие его на сердце благоприятно при некоторых формах аритмий сердца (например, атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения, то есть при брадикардиях и сердечных блокадах).

6) Широкое применение нашел атропин как средство скорой помощи при отравлениях:

а) АХЭ средствами (ФОС)

б) М-холиномиметиками (мускарином).

Наряду с атропином хорошо известны и другие атропиноподобные препараты. К естественным атропиноподобным алкалоидам относятся СКОПОЛАМИН (гиосцин) Scopolominum hydrobromidum. Выпускается в ампулах по 1 мл - 0, 05%, а также в виде глазных капель (0, 25%). Содержится в растении мандрагоре (Scopolia carniolica) и в тех же растениях, в которых имеется атропин (красавке, белене, дурмане). Структурно близок к атропину. Обладает выраженными М-холиноблокирующими свойствами. Существенное отличие от атропина одно: в терапевтических дозах скополамин вызывает легкое успокоение, угнетение ЦНС, потливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны мозга. Привнесение препарата в полость коньюнктивы вызывает менее продолжительный мидриаз.

Поэтому анестезиологами используется скополомин (0, 3-0, 6 мг п/к) в качестве средства премедикации, но обычно в сочетании с морфином (только не у стариков, так как может дать спутанность сознания). Используют иногда в психиатрической практике в качестве успокаивающего, а в неврологии - для коррекции паркинсонизма. Действует скополамин короче, чем атропин. Используют также как противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях (таблетки "Аэрон" представляют собой сочетание скополамина и гиосциамина).

К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья (крестовник ромболистный), относится также и ПЛАТИФИЛЛИН. (Platyphyllini hydrotartras: таблетки по 0, 005, а также ампулы по 1 мл - 0, 2%; глазные капли - 1-2% раствор). Действует примерно также, вызывая схожие фармакологические эффекты, но послабее атропина. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее действи, а также прямой миотропный спазмолитически эффект (папавериноподобный), а также на сосудодвигательные центры. Оказывает успокаивающий эффект на ЦНС. Применяют платифиллин как спазмолитик при спазмах ЖКТ, желчных протоков, желчного пузыря, мочеточников, при повышенном тонусе мозговых и коронарных сосудов, а также длякупирования бронхиальной астмы. В глазной практике препарат используют для расширения зрачка (действует короче атропина, не влияет на аккомодацию). Вводят под кожу, но следует помнить, что растворы 0, 2% концентрации (pH = 3, 6) при этом болезненны.

Для глазной практики предложен ГОМАТРОПИН (Homatropinum: флаконы 5 мл - 0, 25%). Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации, то есть выступает как мидриатик и циклоплегик. Офтальмологические эффекты, вызываемые гоматропином, длятся всего 15-24 часа, что гораздо удобнее для больного по сравнению с ситуацией, когда используется атропин. Риск подъема ВГД меньше, т. к. слабее атропина, но вместе с тем, препарат отивопоказан при глаукоме. В остальном же принципиальлно не отличается от атропина, используется только в глазной практике.

Синтетический препарат МЕТАЦИН - весьма активный М-холиноблокатор (Methacinum: в таблетках- 0, 002; в ампулах 0, 1% - 1 мл. Четвертичное, аммониевое соединение, которое плохо проникает через ГЭБ. Это означает, что все его эффекты обусловлены периферическим М-холиноблокриующим действием. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим действием, отсутствием влияния на ЦНС. Сильнее, чем атропин, подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Используют при бронхиальной астме, язвенной болезни, для купирования почечной и печеночной колик, для премедикации в анестезиологии (в/в - за 5-10 мин., в/м - за 30 мин.) - удобнее атропина. По болеутоляющему эффекту превосходит атропин, меньше вызывает тахикардию.

Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), например, экстракты красавки (густой и сухой), настойки белладонны, комбинированные таблетки. Это слабые препараты и на скорой помощи не используются. Применяются в домашних условиях на догоспитальном этапе.

Наконец, несколько слов о первом представителе избирательных антагонистов мускариновых рецепторов. Оказалось, что в различных органах организма имеются различные подклассы мускариновых рецепторов (М-один и М-два). Недавно был синтезирован препарат гастроцепин (пирензепин), являющийся специфическим ингибитором М-один-холинорецепторов желудка. Клинически это проявляется интенсивным угнетением секреции желудочного сока. Благодаря выраженному угнетению секреции желудочного сока гастроцепин вызывает стойкое и быстрое обезболивание. Используют при язве желудка и 12 -перстной кишки, гастритах, доуденитах. Оказывает значительно меньше количество побочных эффектов и практически не действует на сердце в ЦНС не проникает.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА И ЕГО ПРЕПАРАТОВ. В большинстве случает побочные эффекты являются следствием широты фармакологического действия изучаемых препаратов и проявляются сухостью во рту, затруднением глотания, атонией кишечника (запоры), нечеткостью зрительных восприятий, тахикардией. Местное применение атропина может вызвать аллергические реакции (дерматит, коньюнктивит, отек век). Атропин противопоказан рпи глаукоме.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ, АТРОПИНОПОДОБНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И РАСТЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ АТРОПИН. Атропин далеко не безобидное средство. Достаточно сказать, что даже 5-10 капель могут быть токсичными. Летальная доза для взрослых при приеме внутрь начинаеися с 100 мг, для детей - с 2 мг; при парентеральном введении препарат еще более токсичен. Клиническая картина при отравлении атропином и атропиноподобными препаратами очень характерна. Отмечаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием яда на ЦНС. При этом, в зависимости от дозы попавшего лекарства, выделяют ЛЕГКОЕ и ТЯЖЕЛОЕ течение.

При легком отравлении развиваются следующие клинические признаки:

1) расширение зрачков (мидриаз), фотофобия;

2) сухость кожных и слизистых покровов. Однако вследствие снижения потоотделения кожные покровы горячие, красные, отмечается повышение температуры тела, резкая гиперемия лица (лицо "пышет жаром");

3) сухость слизистых;

4) сильнейшая тахикардия;

5) атония кишечника. При тяжелом отравлении на фоне всех

указанных симптомов на

первый план выступает ПСИХОМОТОРНОЕ ВОЗБУЖДЕНИЕ, то есть возбуждение и психическое, и двигательное. Отсюда известное выражение: "белены объелся". Нарушается моторная координация, речь смазана, сознание спутано, отмечаются галлюцинации. Развиваются явления атропинового психоза, требующие вмешательства психиатра. В последующем может наступить угнетение сосудодвигательного центра с резким расширением капилляров. Развивается коллапс, кома и паралич дыхания.

МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ АТРОПИНОМ Если яд принят

внутрь, то следует предпринять попытку лить его по возможности быстрее (промывание желудка, слабительные и т. д.); вяжущие - танин, адсорбирующие - активированный уголь, форсированный диурез, гемосорбцию. Здесь важно применить специфическое лечение.

1) До промывания следует ввести небольшую дозу (0, 3-0, 4 мл) сибазона (реланиума) для борьбы с психозом, психомоторным возбуждением. Доза сибазона не должна быть большой, так как у больного может развиться паралич жизненноважных центров.

В данной ситуации нельзя вводить аминазин, так как он обладает собственным мускариноподобным влиянием.

2) Надо вытеснить атропин из связи с холинорецепторами, для этих целей используют различные холиномиметики. Лучше всего использовать физостигмин (в/в, медленно, 1-4 мг), что и делают за рубежом. У нас используют АХЭ средства, чаще всего прозерин (2-5 мг, п/к). Лекарственные средства вводят с интервалом 1-2 часа до тех пор, пока не появятся признаки устранения блокады мускариновых рецепторов. Применение физостигмина предпочтительнее потому, что он хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС, снижая центральные механизмы атропинового психоза. Для облегчения состояния фотофобии больного помещают в затемненную комнату, делают протирания прохладной водой. Необходим тщательный уход. Часто требуется искусственное дыхание.

Н-ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Напомню, что локализованы Н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях и концевых пластинках скелетных мышц. Кроме того, Н-холинорецепторы находятся в каротидных клубочках (они необходимы для реагирования изменений химизма крови), а также мозговом слое надпочечников и головном мозге. Чувствительность Н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что дает возможность получения веществ с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, ЦНС.

Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы, называют Н-холиномиметиками (никотиномиметики), а блокирующие - Н-холиноблокаторами (никотиноблокаторы).

Важно подчеркнуть следующую особенность: все Н-холиномиметики возбуждают Н-холинорецепторы только в первой фазе своего действия, а во второй фазе возбуждение сменяется угнетающим эффектом. Другими словами, Н-холиномиметики, в частности эталонное вещество никотин, обладают двухфазным действием на Н-холинорецепторы: в первой фазе никотин выступает как Н-холиномиметик, во второй - как Н-холиноблокатор.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ ИЛИ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. К этой группе относятся алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).

Так как никотин терапевтической ценности не представляет, остановим свое внимание на 2-х последних Н-холиномиметиках (лобелине и цитизине).

Разберем препарат Cytitonum (амп. пор 1 мл), представляющий 0, 15% раствор цитизина. Сам цитизин является алкалоидом растений ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса (Termopsis lanceolata). Особенностью препарата цититона является то, что он более или менее избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД.

Используют цититон при стимуляции дыдхательного центра при его угнетении. При введении цититона, как средства, рефлекторно возбуждающего центр дыхания, через 3-5 минут возникает возбуждение дыхания и подъем АД на 10-20 мм рт. ст., в течение 15-20 минут.

Препарат действует рефлекторно, толчкообразно, кратковременно. Применяется для возбуждения дыхательного центра при сохраненной рефлекторной возбудимости (до комы) дыхательного центра. Используется в настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO). Сейчас, по-существу, в клинике это единственное показание. В экспериментальной фармакологии используют для определения времени кровотока.

Есть аналогичный препарат - ЛОБЕЛИН (Lobelini hydrochloridum: амп. 1% по 1 мл). Действие точно такое же, что и ци

титона, однако несколько слабее последнего.

Используют оба препарата для стимуляции дыхания. Вводят в/в (только, т. к. действие рефлекторное). Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках "Табекс", лобелин - в таблеках "Лобесил"). Препараты слабого действия. Отучиться курить они помогли незначительному количеству лиц.

Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ИЛИ СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИ

ТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

К препаратам с Н-холиноблокирующим эффектом относятся 2 группы средств:

1) ганглиоблокирующие средства или ганглиоблокаторы;

2) блокаторы нервно-мышечных синапсов или миорелаксанты.

Кроме того, имеются и центральные холиноблокаторы. ГАНГЛИОБ

ЛОКАТОРЫ, то есть средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях. Ганглиоблокаторы блокируют

Н-холинорецепторы симпатических

и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка. Ганглиоблокаторов в настоящее время насчитывается значительное число.

По механизму действия ганглиоблокаторы, используемые в клинике, относятся к антидеполяризующим веществам. Они блокируют Н-холинорецепторы, препятствуя деполяризующему действию ацетилхолина.

Первым ганглиоблокатором был Benzohexonium (табл. по 0, 1 и 0, 25; амп. по 1 мл - 2, 5%). Затем появился Pentaminum (амп. 1 и 2 мл - 5%). Пирилен, гигроний, пахикарпин и др. К основным фарма

кологическим эффектам, наблюдаемым при зорбтивном действии ганглиоблокаторов, относятся следующие:

1) нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. В этой связи ганглиоблокаторы используются при очень тяжелых формах язвенной болезни;

2) в результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение сосудов ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях, регионах, тканях. Отсюда следует группа показаний.

Показания к применению ганглиоблокаторов:

1) при спазмах периферических сосудов (например, при облитерирующем эндартриите); раньше - в 60-е годы - считали очень ценными средствами;

2) при самых тяжелых формах гипертонической болезни (гиперт. криз) с левожелудочковой недостаточностью;

3) в реанимации - при остром отеке легких, мозга;

4) для управляемой гипотензии (гипотонии). Это необходимо при выполнении операций на сердце, на крупных сосудах, на щитовидной железе, при мастэктомии (операция на молочной железе). С этой целью используют ганглиоблокаторы кратковременного действия (арфонад, гигроний), эффект которых длится 10-15 минут. Кроме того, эти препараты применяют при острой гипертонической энцефалопатии, расслаивающейся аневризме аорты, ретинопатии. Обычно ганглиоблокаторы используют через рот, но в экстренных случаях их вводят в/в или в/м.

ОСНОВНОЙ НЕДОСТАТОК И ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ. Основным недостатком ганглиоблокаторов является отсутствие избирательности действия. Из побочных эффектов следует отметить частое развитие артостатического коллапса, то есть когда при принятии вертикального положения у больного резко снижается АД (обморок, коллапс).

Для предупреждения развития этого состояния больному после приема ганглиоблокаторов рекомендуется находится 2 часа в постели.

При тяжком отравляении ганглиоблокаторами отмечается падение АД до 0 (нуля), а при очень тяжелом отравлении - даже может развиться скелетная атония. Это происходит тогда, когда ганглиоблокаторы теряют избирательность действия на Н-холинорецепторы ганглиев и действуют тогда на все Н-рецепторы, в том числе и скелетных мышц.

Нередко при приеме ганглиоблокаторов отмечается запор (обстипация), может быть мидриаз, задержка мочи и другое. Кроме того, к ганглиоблокаторам быстро развивается толерантность.

МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ГАНГЛИОБЛОКАТОРАМИ. Все нужно проводить, что указывалось ранее по борьбе с ядом, находящимся в организме больного. Дать кислород, перевести на искусственное дыхание, ввести аналептики, АХЭ средства, прозерин (антагонисты ганглиоблокаторов). Поднимать АД (адреномиметики) и с этих позиций чуть лучшим выглядит препарат эфедрин.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ

(КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА ИЛИ МИОРЕЛКСАНТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО

ДЕЙСТВИЯ)

Основным эффектом данной группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Так как впервые такие свойства были обнаружены в КУРАРЕ, поэтому вещества указанной группы были названы курареподобными средствами.

КУРАРЕ - экстракт из растений, произрастающих в Южной Америке. Аборигены Южной Америки использовали яд кураре давно, в качестве стрельного яда. С 40-х годов XX века стали использовать в медицине. Кураре содержит значительное число различных алкалоидов, одинд из основных является ТУБОКУРАРИН. Сейчас (в основном синтетики) получен ряд синтетических и полусинтетических препаратов, блокирующих передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ все курареподобные средства относятся или к четвертичным (диоксоний, тубокурарин, панкуроний, дитилин) аммониевым соединениям (хуже всасываются), или представляют третичные амины (плохо ГЭБ проникают; пахикарпин, пирилен, мелликтин, кандельфин и др.).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КУРАРЕПОДОБНЫХ СРЕДСТВ. Миорелаксанты угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с холинорецепторами концевых пластинок.

Нервно-мышечный блок, вызываемый разными миорелаксантами, имеет не одинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия среди миорелаксантов выделяют 3 группы препаратов:

1) антидеполяризующие (недеполяризующие) средства (препятствуют деполяризации мембран): тубокурарин, анатруксоний, панкуроний, мелликтин, диплацин;

2) деполяризующие средства (дитилин) - в значительной степени способствуют деполяризации;

3) средства смешанного типа - диоксиний. В настоящее время много новых синтетических средств смешанного типа.

АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА, как следует из определения, блокируют Н-холинорецепторы и препятствуют деполялризующему действию ацетилхолина.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА типа дитилина - возбуждают Н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, оказывая тем самым стойкий миопаралитический эффект (если ацетилхолин действует 0, 001-0, 002 сек., то дитилин - 5-7 минут).

ПРЕПАРАТЫ СМЕШАННОГО ТИПА (диоксоний) сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства. В свете современных воззрений указанные эффекты связаны с ионными механизмами релаксации. Происходит блокада ионных каналов и соответственно блокада токов ионов. Миорелаксанты расслабляют мышцы в определенной последовательности: большинство препаратов в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища. Наиболее устойчивы к действию миорелаксантов дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания. В период, когда паралич прогрессирует, сознание и чувствительность не нарушаются. Восстановление идет в обратном порядке. Сейчас пересмотрено, и создаются миорелаксанты с преимущественным влиянием на определенные группы скелетных мышц.

Выделяют миорелаксанты КОРОТКОГО действия (5-10 минут), к ним относят дитилин; СРЕДНЕЙ продолжительности (20-50 минут) - тубокурарин, панкуроний, анатруксоний и ДЛИТЕЛЬНОГО действия (60 минут и более) - анатруксоний, пилекуроний и др. в больших дозах.

Исходя из механизма действия осуществляют выбор антагонистов курареподобных средств. Для антидеполяризующих конкурентных средств активными антагонистами являются АХЭ средства (прозерин, галантамин, пиридостигмин, эдрофоний). Кроме того, сейчас разработаны средства, способствующие освобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов (пимадин).

При передозировке деполяризующих средств (дитилин) АХЭ средства неэффективны (наоборот даже). Поэтому меры помощи иные. Прежде всего, используют введение свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, гидролизующей дитилин (представляющей по структуре двойную молекулу ацетилхолина). Кроме того, ИВЛ! Путь введения - в/в. Но есть препараты для per os.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Основное назначение миорелаксантов - это расслабление скелетной мускулатуры при обширных операциях и проведении разнообразных хирургических вмешательств. Расслабление скелетных мышц значительно облегчает:

1) проведение многих операций на органах брюшной и грудной полостей, а также на конечностях. Используют препараты с продолжительным действием;

2) миорелаксанты используют при интубации трахеи, бронхоскопии, справлений вывихов и репозиции костных отломков. В этом случае используют препараты короткого действия (дитилин);

3) кроме того, препараты используются при лечении больных столбняком, при эпилептическом статусе, при электросудорожной терапии (используют d-тубокурарин для диагностики миастении);

4) третичные амины (мелликтин, кодельфин - алкалоиды живокости), используют при некоторых заболеваниях ЦНС для снижения повышенного тонуса скелетных мышц (per os).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты при употреблении курареподобных средств не носят угрожающего характера. Однако всегда надо иметь ввиду нестабильность АД.

1) Артериальное давление может снижаться (тубокурарин, анатруксоний) и повышаться (дитилин).

2) Для некоторых средств (анатруксоний, панкуроний) отмечено выраженное Н-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Деполяризующие (дитилин) миорелаксанты в процессе деполяризации постсинаптической мембраны вызывают выход ионов калия из скелетных мышц и содержание его в плазме крови увеличивается. Этому способствуют микротравмы мышц. Гиперкалиемия, в свою очередь, вызывает аритмии сердца. Способствуя выходу гистамина, тубокурарин повышает тонус мышц бронхов (бронхоспазм), а дитилин повышает внутриглазное давление. Дитилин > внутрижелудочковое давление. Кроме того, при использовании деполяризующих миорелаксантов (дитилин) характерны мышечные боли.

Наконец, при использовании антидеполяризующих средств следует помнить о их кумуляции при повторном введении.

ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм 3 .

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.

Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.

Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.

Холин в 1000 - 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.

Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.

Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 - 99 %. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.

В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы.

М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G -белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.

Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

1. М 1 -холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;

2. М 2 -холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);

3. М 3 -холинорецепторы:

· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);

· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Таблица 20. Холинорецепторы

Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции	Эффекторный механизм
Мускариночувствительные
м 1	Оксотреморин	Пиренцепин	ЦНС	Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения	Активация фосфолипазы С посредством G q/11 -белка
Вегетативные ганглии	Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал)
M 2		Метоктрамин	Сердце: синусный узел	Замедление спонтанной деполяризации, гиперполяризация	Ингибирование аденилатциклазы посредством G i -белка, активация К + -каналов
предсердия	Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости
атриовентрикулярный узел	Уменьшение проводимости
желудочки	Незначительное уменьшение сократимости
М 3		Гексагидросила дифенидол	Гладкие мышцы	Сокращение	Аналогичен М 1
Экзокринные железы	Повышение секреторной функции
М 4		Тропикамид Химбацин	Альвеолы легких	-	Аналогичен М 2
М 5	-	-	ЦНС (черная субстанция среднего мозга, гиппокамп)	-	Аналогичен М 1
Никотиночувствительные
н H	Диметилфенил пиперазин Цитизин Эпибатидин	Арфонад	ЦНС	Аналогичны функциям М,	Открытие каналов для Na + , K + , Са 2+
Вегетативные ганглии	Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов
Мозговой слой надпочечников	Секреция адреналина и норадреналина
Каротидные клубочки	Рефлекторное тонизирование дыхательного центра
Н м	Фенилтримети ламмоний	Тубокурарин-хлорид a-Бунгаротоксин	Скелетные мышцы	Деполяризация концевой пластинки, сокращение

Внесинаптические М 3 -холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора - окиси азота (NО).

4. М 4 - и М 5 -холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М 1 -, М 3 - и М 5 -холинорецепторы, активируя посредством G q /11 -белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М 2 - и М 4 -холинорецепторы при участии G i - и G 0 -белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.

Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.

Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.

Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда a-бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na + , K + и Са 2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 10 7 ионов натрия за 1 с).

Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы (указаны основные препараты)

Холиномиметики
М, Н-холиномиметики	ацетилхолин-хлорид, карбахолин
М-холиномиметики	пилокарпин, ацеклидин
Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы)	цитизин, лобелин
Средства, повышающие выделение ацетилхолина
	цисаприд
Антихолинэстеразные средства
Обратимые блокаторы	физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин
Необратимые блокаторы	армин
Холиноблокаторы
М-холиноблокаторы	атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид
Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)	бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен
Миорелаксанты
Антидеполяризующие	тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин
Деполяризующие	дитилин

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-холинорецепторы нейронального (Н н) и мышечного (Н м) типов.

Нейрональные Н н -холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц a 2 - a 9 , и β 2 - β 4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

· кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);

· вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);

· мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);

· каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).

Мышечные Н м -холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a 1 - a 2 , β, γ, ε, δ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя a-субъединицами.

Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.

Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в вегетативных ганглиях, моз­говом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил- Ко А и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холи-нацетилазы) и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). Под влия­нием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается из везикул в синаптичес­кую щель. Происходит это следующим образом. Импульс, достигший пресинаптической мембраны, вызывает ее деполяризацию, в результате чего от­крываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы каль­ция проникают в нервное окончание. Концентрация Са 2+ в цитоплазме нервного окончания повышается, что способствует слиянию мембраны везикул с преси­наптической мембраной и экзоцитозу везикул (рис. 8.1). Процесс слияния везикулярной и пресинаптической мембран, а, следовательно, экзоцитоз ве­зикул и выделение ацетилхолина блокируется ботулиновым токсином. Вы­свобождение ацетилхолина блокируют также вещества, которые снижают по­ступление Са 2+ в цитоплазму нервных окончаний, например, аминогликозидные антибиотики.

После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимулирует холи-норецепторы, локализованные как на постсинаптической, так и на пресинапти­ческой мембране холинергических синапсов.

В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин захва­тывается нервными окончаниями (подвергается обратному нейрональному зах­вату) и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени и дру­гих органах присутствует фермент - бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза, ложная холинэстераза), которая также может инактивировать ацетилхолин.

На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воздействовать вещества, которые оказывают влияние на следующие процессы: синтез ацетил­холина и его депонирование в везикулах; высвобождение ацетилхолина; взаимо­действие ацетилхолина с холинорецепторами; гидролиз ацетилхолина в синап­тической щели; обратный нейрональный захват холина пресинаптическими окончаниями. Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везамикол, который блокирует транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в везикулы. Высво­бождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует 4-аминопиридин (пимадин). Блокирует высвобождение ацетилхолина ботулиновый токсин (ботокс). Обратный нейрональный захват холина ингибирует гемихолиний, который при­меняют в экспериментальных исследованиях.

В медицинской практике в основном используют вещества, которые непос­редственно взаимодействуют с холинорецепторами: холиномиметики (ве­щества, стимулирующие холинорецепторы), или холиноблокаторы (веще­ства, которые блокируют холинорецепторы и таким образом препятствуют действию на них ацетилхолина). Применяют вещества, которые ингибируют гид­ролиз ацетилхолина, - ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэсте-разные средства).

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В этой группе выделяют холиномиметики - вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы, и антихо-линэстеразные средства, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, по­вышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом уси­ливают и пролонгируют действие ацетилхолина.

Холиномиметики

Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же веществам. Холинорецепторы, локализо­ванные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у оконча­ний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют повышенную чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов му­хоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холи-норецепторами.

Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц, наи­более чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствитель-ными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы нейронального типа (Н н) и Н-холинорецепторы мышеч­ного типа (Н м), различающиеся по локализации (см. табл. 8.1) и по чувствитель­ности к фармакологическим веществам.

Вещества, которые избирательно блокируют Н н -холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганг-лиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Н-холинорецеп­торы скелетных мышц - курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).

Классификация холиномиметиков

М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин.

Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелии.

М,Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин.

М-холиномиметики

М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мем­бране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, ко­торые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М 2 -, М 3 -, М 4 -, М 5 -). Наиболее хорошо изучены М,-, М 2 - и М 3 -холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодейству­ющим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными ка­налами (см. гл. «Фармакодинамика»). Так, М 2 -холинорецепторы мембран кардио-

Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

М-холинорецепторы

м,	ЦНС Энтерохромаффиноподобные клетки желудка	Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты пари­етальными клетками желудка
м 2	Сердце Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон	Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности пред­сердий Снижение высвобождения ацетилхолина
м 3 (иннер- вируе- мые)	Круговая мышца радужной оболочки Цилиарная (ресничная) мышца глаза Гладкие мышцы бронхов, желуд­ка, кишечника, желчного пу­зыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки Экзокринные железы (брон­хиальные железы, железы же­лудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и по­товые железы)	Сокращение, сужение зрачков Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанав­ливается на ближнюю точку видения) Повышение тонуса (за исключением сфинкте­ров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря Повышение секреции
м 3 (неин- нервиру- емые)	Эндотелиальные клетки крове­носных сосудов	Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабле­ние гладких мышц сосудов

Н-холинорецепторы

миоцитов взаимодействуют с Gj-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоци-тах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате мень­ше Са 2+ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно,

к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8.1).

М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных же­лез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат (1Р 3), который способствует высвобождению Са 2+ из сар-коплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В резуль­тате при стимуляции М 3 -холинорецепторов концентрация Са 2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внут­ренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мемб­ране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внеси-наптические) М 3 -холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобож­дение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.

М,-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М,-холино-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повы­шению концентрации цитоплазматического Са 2+ и увеличению секреции эти­ми клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подти­пы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представле­ны в табл. 8.1.

Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержа­щийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стиму­ляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1. Через ге-матоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекар­ственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, про­является его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецеп­торов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхи­альных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые сла­бительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.

Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяе­мый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин ока­зывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно силь­но пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пи­локарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном приме­няют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазно­го давления.

Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), кото­рая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренаж­ную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дре­нажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабеку-лами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.2).

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной обо­лочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (т. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокна­ми (п. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (п. sympaticus). При со­кращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.

Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная обо­лочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов ка­нал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или пе­риодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атро­фии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и зак-рытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная фор­ма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давле­ние при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давле­ние составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).

В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокар­пин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы ив этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. Пилокарпин приме­няют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгиро­ванное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерно­го материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).

Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к рас­слаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривиз­ны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавлива­ется на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эф­фектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокар­пин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.

Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирую­щим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с воз­буждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).

Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократ­ной инсталляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Од­нако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.

В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пу­зыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных ор­ганов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.

При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-хо-линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

Н-холиномиметики

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые дей­ствуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локали­зованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаф-финных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значи­тельно больших дозах.

Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (а, а, (3, у, 6), которые окружают ион­ный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъе-диницами происходит открытие Na + -канала. Ионы Na + входят в клетку, что при­водит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.

Никотин - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг - за время курения одной сигареты (смер­тельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).

Никотин.стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатичес­ких ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повы­шает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стиму­лирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повы­шению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызы­вает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокрин-ныхжелез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.

Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным ами­ном), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биоген-

ных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные при­ятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин сти­мулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, ни­котин может вызвать тошноту и рвоту.

Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неиз­мененном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t ]/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерант­ность (привыкание).

Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсалива­ция, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение арте­риального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны су­дороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.

При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства куриль­щиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хро­нический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-со­судистых заболеваний.

К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникно­вением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать же­вательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную те­рапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).

В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин.

Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.

Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает ды­хательный центр.

Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% ра­створ цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлектор­ной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохра­нении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыха­тельного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).

М, Н-холиномиметики

Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида. При введении ацетилхо-

лина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холи­норецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение артериального дав­ления, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса глад­ких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) про­является при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как след­ствие, повышение артериального давления. Происходит это вследствие возбуж­дения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.

В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.

По химической структуре ацетилхолин является четвертичным аммониевым соединением и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС.

В организме ацетилхолин быстро разрушается ацетилхолинэстеразой и поэто­му оказывает кратковременное действие (несколько минут). По этой причине ацетилхолин почти не используют в качестве лекарственного средства. В основ­ном ацетилхолин применяют при проведении экспериментов.

Карбахол (карбахолин) является аналогом ацетилхолина, но в отличие от
него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует бо­
лее продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Вызывает такие же фармакологичес­
кие эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель изредка используют при
глаукоме.

М-холиномиметические вещества возбуждают м-холинорецепторы клеток тканей и органов. Эти рецепторы локализуются в мембранах клеток тканей и органов там, где оканчиваются парасимпатические постганглионарные волокна. Возбуждение парасимпатических нервов передается на клетки тканей и органов через м-холинорецепторы. Таким образом, действие м-холиномиметических веществ соответствует эффектам, которые наблюдаются при возбуждении парасимпатической иннервации (см. табл. 3) .

Под влиянием м-холиномиметических веществ суживаются зрачки глаз, урежаются сокращения сердца (возникает брадикардия), расширяются кровеносные сосуды, снижается артериальное давление (вследствие брадикардии и расширения кровеносных сосудов), повышается тонус мышц бронхов, усиливаются перистальтика желудочно-кишечного тракта, секреция желез (слюнных, бронхиальных, желез желудочно-кишечного тракта).

Из м-холиномиметических веществ в медицине наиболее часто используют пилокарпин и ацеклидин. Мускарин из-за его высокой токсичности в медицинской практике не применяется.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат довольно токсичен, в связи с чем в настоящее время применяется только местно, в глазной практике. Пилокарпин оказывает на глаз двоякое влияние: суживает зрачок и увеличивает кривизну хрусталика.

Сужение зрачка наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами). При сужении зрачка открываются углы передней камеры глаза, которая расположена между радужной и роговой оболочками (рис. 8, 9). Через углы передней камеры глаза и далее через фонтановы пространства и венозный синус склеры (шлеммов канал) происходит отток внутриглазной жидкости; при этом снижается внутриглазное давление.

Рис. 8. Схема строения глаза.

Рис. 9. Схема действия пилокарпина и атропина на глаз.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы (заболевание, при котором резко повышается внутриглазное давление, что может повлечь за собой нарушение зрения и даже полную слепоту). При глаукоме пилокарпин используют в виде глазных капель или глазной мази.

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика (хрусталик становится более выпуклым, увеличивается его преломляющая способность). Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется ресничный поясок (циннова связка), растягивающий хрусталик. При сокращении ресничной мышцы ресничный поясок расслабляется и хрусталик благодаря своей сократительной способности принимает более выпуклую форму (см. рис. 8, 9). В связи с увеличением кривизны хрусталика зрение устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит близкие предметы и плохо - отдаленные). Такое явление называют спазмом аккомодации.

Ацеклидин - синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпина меньшей токсичностью, в связи с чем ацеклидин можно не только применять в глазной практике, но и вводить парентерально. М-холиномиметическое действие ацеклидина проявляется, в частности, в том, что он повышает тонус гладких мышц желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря. В связи с этим ацеклидин вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря. Так же как пилокарпин, препарат применяют при глаукоме.

При отравлении м-холиномиметиками (в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах) наблюдаются урежение сердечных сокращений, падение артериального давления, сужение зрачков глаз, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие м-холинорецепторы, - атропин, скополамин и др.

100 р бонус за первый заказ

Выберите тип работы Дипломная работа Курсовая работа Реферат Магистерская диссертация Отчёт по практике Статья Доклад Рецензия Контрольная работа Монография Решение задач Бизнес-план Ответы на вопросы Творческая работа Эссе Чертёж Сочинения Перевод Презентации Набор текста Другое Повышение уникальности текста Кандидатская диссертация Лабораторная работа Помощь on-line

Узнать цену

Локализация М-холинорецепторов :

· ЦНС: в коре – диффузно, в подкорке – очагово;

· постганглионарные окончания парасимпатических нервов;

· получающие симпатическую иннервацию клетки в потовых железах, сосудах скелетных мышц и органов малого таза;

· в сердце (исключение – при стимуляции М2 – торможение, при блокировании – тахикардия).

В настоящее время выделены несколько подтипов М-холинорецепторов. М1-рецепторы локализуются в тонкой кишке, М2 и М3 - в предсердиях. Установлено наличие М1 и М2-рецепторов в ЦНС.

Локализация Н-холинорецепторов :

· ЦНС (равномерно и в нейрогипофизе);

· симпатические и парасимпатические ганглии;

· каротидные клубочки;

· хромаффинная ткань;

· нервно-мышечные соединения.

Кроме того, существуют пресинаптические М- и Н-холинорецепторы, которые регулируют выброс медиатора.

Рассмотрим механизмы передачи холинергического нервного импульса.

· Нервный импульс, проходя до пресинаптического волокна, вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны, что увеличивает ее проницаемость для ионов кальция.

· Са++ входит в пресинаптическое окончание и активирует механизмы выделения АХ в синаптическую щель.

· Выделившийся АХ взаимодействует с рецепторами, находящимися на постсинаптической мембране, что приводит к открытию рецептор-связанных ионных каналов для натрия, калия, кальция и хлора. Там, где мембрана становится проницаемой для Na, Ca и K, возникает возбуждающий постсинаптический потенциал, а там, где открываются каналы для К и Cl - тормозный постсинаптический потенциал. Таким образом, функция исполнительного органа может быть усилена либо снижена

· АХ разрушается ферментом холинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты, которые всасываются в пресинаптическую мембрану и идут на синтез АХ.

· За счет работы натрий/калиевой АТФ-азы происходит реполяризация мембраны.

Орган-мишень, его функции	Парасимпатический отдел ВНС	Симпатический отдел ВНС
Частота сокращений Сила сокращений Проводимость	Снижается Уменьшается Замедляется	Повышается Повышается Улучшается
Сердца, мозга, легких Скелетных мышц Кожи и подкожно-жировой клетчатки Органов брюшной полости	Расширяются Расширяются Не иннервируются Не иннервируются	Суживаются Суживаются Суживаются Суживаются
Тонус гладких мышц Секреция желез	Повышается Повышается	Снижается Снижается
Перистальтика Тонус сфинктеров Секреция желез желудка	Повышается Снижается Повышается (соляной кислоты)	Снижается Повышается Повышается (слизи)
Желчевыводящие пути	Сокращаются	Расслабляются
Мочевой пузырь Сфинктер	Сокращается Расслабляется	Расслабляется Сокращается
Слюнные железы	Усиление секреции (жидкая слюна)	Усиление секреции (густая слюна)
Потовые железы	Не иннервированы	Усиление секреции
Половые органы		Эякуляция

Классификация средств, действующих на холинергические структуры.

1. М и Н-холиномиметики:

Прямого действия - ацетилхолин-хлорид, карбахолин;

Непрямого действия - антихолинэстеразные средства:

а) обратимого действия - прозерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид и др;

в) необратимого действия - армин.

2. М-холиномиметики - пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

3. М-холиноблокаторы:

Неселективные - атропина сульфат, препараты красавки, платифиллина гидротартрат, метацин, скополамина гидробромид;

Селективные - ипратропиума бромид (атровент), пирензепин (гастроцепин).

4. Н-холиномиметики - цититон, лобелина гидрохлорид.

5. Н-холиноблокаторы:

Ганглиоблокаторы:

а) четвертичные - бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад;

б) нечетвертичные - пирилен.

Периферические миорелаксанты:

а) деполяризующие - дитилин;

б) антидеполяризующие - тубокурарин-хлорид.

6. М и Н-холиноблокаторы - циклодол, апрфен, арпенал.

7. Центральные М-холиноблокаторы - амизил.